تجهيزات اپي‌ژنتيك
اپي ژنتيك
اپي‌ژنتيك عبارت است از هر‌گونه تغيير در عملكرد ژن‌ها، بدون تغيير در نوكلئوتيدهاي DNA. اين تغييرات مي‌توانند در طول تقسيمات سلولي، تا پايان عمر سلول و يا حتي در طي چندين نسل باقي بمانند. متيلاسيون DNA، تغييرات هيستون‌ها و بازآرايي كروماتين از جمله سازوكارهاي ايجاد كننده تغييرات اپي‌ژنتيك هستند. اين تغييرات نقش مهمي در فرآيندهاي بيولوژيكي از قبيل: غير فعال شدن كروموزوم X، حك‌گذاري ژنوم (فعال يا غير فعال شدن آلل‌هاي يك ژن بر اساس منشا والديني آنها)، خاموش شدن ترانسپوزون‌ها و حفاظت از ژنوم دارند. اپي‌ژنتيك نشان مي‌دهد كه كدام ژن يا ژن‌ها، در كدام جايگاه و زمان فعال يا غيرفعال شوند .
اپي‌ژنتيك اولين بار در سال1942 توسط Waddington به عنوان يك پديده بيولوژيكي معرفي شد كه بدون ايجاد تغيير در ژنوتيپ يا توالي ژن، باعث تغيير در فنوتيپ و عملكرد آن ژن مي‌شود.
انواع تغييرات اپي‌ژنتيكي شامل تغييرات در كروماتين و پروتئين‌هاي هيستوني، تغيير درسطح DNA و القاي بيان ميكرو (miRNA) RNA مي‌شوند.
تغييرات كروماتين و هيستون‌ها با واسطه آنزيم‌هاي تغيير‌دهنده هيستون ايجاد مي‌شوند. اين آنزيم‌ها با افزودن يا حذف برخي از گروه‌هاي عاملي به انتهاي دم هيستون‌هاي مركزي، باعث تغيير ساختارهاي فضايي H4 و H2A, H2B, H3 كروماتين و در نتيجه جلوگيري از بيان ژن مي‌گردند. تغيير درسطح DNA از راه متيله شدن نوكلئوتيدهاي سيتوزين و آدنين صورت مي‌گيرد.
آنزيم‌هاي DNA متيل ترانسفراز (DNMTs) با افزودن گروه متيل گرفته شده از اهداكنندگان متيل ـ‌مانند-S (SAM) آدنوزين متيونين‌ـ به نوكلئوتيدهاي سيتوزين و گاها آدنين DNA، مانع اتصال فاكتورهاي رونويسي و مهار بيان ژن مي‌شوند. آخرين مثال از تغييرات اپي‌ژنتيكي، القاي بيان miRNA است. miRNA از خانواده RNA غيركدشونده است كه با اتصال به توالي خاص در mRNAهدف، مانع ادامه روند ترجمه و توليد پروتئين مي‌شود.
در پستانداران، 80٪ متيلاسيون DNA در جايگاه CpG اتفاق مي افتد. با اين‌حال، متيلاسيون قابل توجهي نيز مي‌تواند در نواحي غير CpG (CHG و CHH كه H مي‌تواند A،G يا T باشد) سلول‌هاي بنيادي پرتوان، سلول‌هاي عصبي در طي رشد مغزي و پس از نوروژنز اتفاق بيافتد. آنزيم‌هاي مسئول متيلاسيون DNA، متيل ترانسفرازهاي DNA شامل DNMT1، DNMT3A، DNMT3B و DNMT3C هستند .
اگر چه ژن‌هاي به ارث رسيده در تمام سلول‌ها يكسان هستند، اما فرآورده‌هاي آنها بسته به نوع سلول متفاوت مي‌باشند. اپي‌ژنتيك عامل ايجاد رده‌هاي سلولي متفاوت در مرحله بلاستوسيت و نيز تمايز سلول‌هاي بنيادي اوليه به انواع مختلفي از سلول‌هاي تخصص يافته مي‌باشد. از اين‌رو، اپي‌ژنتيك نقش مهمي در شكل‌دهي و حفظ الگوي توسعه جنين دارد. اختصاصي بودن تغييرات در سلول يا بافت مورد نظر و نيز حفظ حافظه سلولي، لازمه پايداري توسعه جنيني مي‌باشد. تنظيم نادرست اپي‌ژنتيك باعت بروز مشكلاتي همچون اختلالات ايمني و سرطان مي‌شود.
اپي‌ژنتيك و درمان سرطان
اپي‌ژنتيك، به فرآيندهاي مختلفي اشاره دارد كه بيان ژن تنظيم را مي‌كنند و اين پديده‌ها نقش مهمي در سرطان‌زايي و بيولوژي تومور ايفا مي‌كنند. تجزيه و تحليل تغييرات اپي‌ژنتيكي در تومورهاي مختلف به سرعت افزايش يافته است .
متيلاسيون دستگاه آناليز DNA رايج‌ترين فرايند مورد مطالعه در تغييرات اپي‌ژنتيكي در تومورهاي بدخيم است.. در بسياري از اشكال سرطان، ژن‌هاي مهار كننده تومور و ترميم‌گر DNA اغلب هيپرمتيله و خاموش مي‌شوند. متيلاسيون غيرعادي جزاير CPG (مناطق غني ازCpG، به طول 500 تا 1000 جفت باز با محتواي GC بيش از 55 باز) مي‌تواند چرخه سلولي، حساسيت به دارو و خاموش شدن ژن سركوب‌كننده تومور را تنظيم كند. متيلاسيون ناهنجار DNA بيان ژن را تغيير مي‌دهد كه اين موضوع مي‌تواند باعث ايجاد تومور شود. نمي‌توان ناديده گرفت كه متيلاسيون غيرطبيعي ساير مكان‌هاي ژنومي مانند تقويت‌كننده‌ها و عناصر تكراري نيز عامل اصلي ايجاد و توسعه تومور است. علاوه بر اين، برخي شواهد نشان مي‌دهند كه هيپومتيلاسيون DNA مرتبط با سرطان ممكن است بي ثباتي ژنومي را افزايش دهد.
سهم ژنتيك در سرطان‌زايي عمدتا مربوط به جهش در انكوژن‌ها و ژن‌هاي سركوب‌كننده تومور مي‌شود، كه به تغيير بيان ژن ميانجامند. به طور سنتي، جهش‌هاي ژنتيكي به عنوان عوامل اصلي نئوپلازي در نظر گرفته مي‌شوند. بنابراين، اين تصور مي‌رود كه تغييرات ژنتيكي و اپي‌ژنتيكي بر يكديگر اثير مي‌گذارد و هر دو مي‌توانند در زمينه ايجاد و پيشرفت تومورها همكاري كنند .
اپي ژنتيك و درمان سرطان تخمدان
سرطان تخمدان (OC) يكي از شايع‌ترين تومورهاي بدخيم در زنان است. سرطان تخمدان با فعال شدن انكوژن‌ها، غيرفعال شدن ژن‌هاي مهاركننده تومور و فعال شدن مسيرهاي سيگنالينگ غيرطبيعي سلول همراه است.ب علاوه، مشخص شده است كه فرآيندهاي اپي‌ژنتيك نقش مهمي در تومورزا‌يي سرطان تخمدان ايفا مي‌كنند . فرآيندهاي اپي‌ژنتيكي توالي DNA را تغيير نمي‌دهند، بلكه بيان ژن را از طريق متيلاسيون DNA، اصلاح هيستون و RNA غيركدكننده تنظيم مي‌كنند. در پژوهشي كه در اين رابطه صورت گرفته است به طور جامع اهميت اپي‌ژنتيك در سرطان تخمدان با تمركز بر ميكرو RNA و RNA طولاني غيركدكننده مورد بررسي قرار مي‌گيرد. اين نوع RNA نشانگر مولكولي و هدف درماني اميدواركننده‌اي است كه ممكن است از داروهايOC پشتيباني كند. مهاركننده‌هاي متيلاسيون DNA و مهار كننده‌هاي هيستون داستيلاز ممكن است براي چنين اهدافي مفيد باشند، و يك رويكرد درماني نوين مي‌تواند شامل تركيب اين دو درمان باشد. در حال حاضر، كاربرد باليني چنين رويكردهاي اپي‌ژنتيكي به دليل وجود موانع متعددي از جمله هتروژنسيتي سرطان تخمدان، ناكافي بودن اندازه نمونه در مطالعات گزارش شده و روش‌هاي غيربهينه براي تشخيص نشانگرهاي احتمالي تومور، محدود شده‌اند. با اين وجود، استفاده از رويكردهاي اپي‌ژنتيك براي تشخيص سرطان تخمدان، درمان آن و تعيين پيش‌آگهي بيماران، يك حوزه اميدبخش براي تحقيقات باليني آينده محسوب مي‌شود .
رگ‌زايي (آنژيوژنز) و اپي‌ژنتيك
رگ‌رايي معمولا در ريز‌عروق رخ مي‌دهد؛ مانند مويرگ‌هايي كه عمدتا از رشد آهسته به وجود آمده‌اند و از نظر فنوتيپي از سلول‌هاي بنيادي ريزرگ‌هاي خوني منشا گرفته‌اند.
مهار آنژيوژنز ناهنجار با استفاده از درمان ضدرگ‌زايي (AAT) در درمان باليني سرطان و بيماري‌هاي چشمي موفق بوده است. با اين حال، مقاومت در برابر AAT مي‌تواند رخ دهد و اساس مولكولي آن هنوز درك نشده است.
در پژوهشي كه بتازگي صورت گرفته است، پاسخ سلول‌هاي اندوتليال خون (EC) استفاده وسيع از AAT bevacizumab بر كشت سلولي مبتني بر ميكروحامل سه بعدي وCRISPR-Cas9 انجام شد. مهار عملكردي فاكتورهاي اپي‌ژنتيكي خانواده BET از پروتئين‌هايBRD2/3/4، اثرات كاهش‌دهنده غير‌منتظره‌اي بر بقاي EC و ياVEGFA نشان مي‌دهد. تجزيه و تحليل رونويسي، نشان دهنده تعامل بين تنظيم اپي‌ژنتيكي و ضد‌رگ زايي است كه ممكن است از طريق تنظيم‌كننده چرخه سلولي CDC25B فسفاتاز بر ساختار و فعاليت كروموزومي در EC ها اثر بگذارد. در مجموع، يافته‌ها اطلاعاتي در مورد تنظيم اپي‌ژنتيكي پاسخ EC به محاصره VEGFA ارائه مي‌دهد و ممكن است ايجاد نشانگرهاي زيستي باكيفيت و استراتژي‌هايي براي غلبه بر مقاومت در برابر AAT را تسهيل كند .
برچسب: ،